fbpx

Células madre y regeneración cardiovascular

Células madre y regeneración cardiovascular células madre Células madre y regeneración cardiovascular C  lulas madre y regeneraci  n cardiovascular

Células madre y regeneración cardiovascular

Células madre y regeneración cardiovascular 530 338 Instituto Europeo de Salud y Bienestar Social

«En torno de la esencia está la morada de la ciencia», afirmaba categóricamente Platón. Al escribir este artículo, que habla de los distintos tipos de células madre que se han empleado con el objetivo de reparar el tejido lesionado, me vence la pasión. Cada tipo celular presenta ventajas e inconvenientes en diferentes situaciones clínicas, según sus características específicas. A grandes rasgos, se dispone de dos tipos principales de progenitores celulares: las células madre embrionarias y las células madre adultas. Se cuenta también con nuevos tipos celulares en un marco en el que, como decía Blaise Pascal, «lo último que uno sabe es por dónde empezar».

Las células madre se encuentran en todos los organismos multicelulares y tienen la capacidad de dividirse (mitosis) y diferenciarse en diversos tipos de células especializadas. Además, pueden autorrenovarse para producir más células madre y actúan así en la regeneración o reparación de los tejidos del organismo. La mayoría de los tejidos de un organismo adulto poseen una población residente de células madre que permiten su renovación periódica o su regeneración cuando se produce algún daño tisular. Algunas células madre adultas son capaces de diferenciarse en más de un tipo celular, como sucede con las células madre mesenquimales y con las hematopoyéticas. Otras son precursoras directas de las células del tejido en el que se encuentran, como las células madre de la piel o el músculo. Estos descubrimientos son fruto de largos años de investigación. Como dijera Isaac Newton, «si he conseguido ver más lejos, es porque me he aupado en hombros de gigantes».

Las células madre se definen como células inmaduras, que permanecen en un estadio precoz de desarrollo, autorrenovables o capaces de dividirse indefinidamente, para dar lugar a réplicas celulares idénticas (clonogenicidad) y también a estirpes celulares diferenciadas (pluripotencialidad). En palabras de Louis Pasteur, «la casualidad favorece a las mentes entrenadas».

Tipos de células madre

De acuerdo con Albert Einstein, «es de gran alivio conocer las propias limitaciones». Así, las células madre pueden dividirse en cuatro tipos según un criterio de potencia:

  1. Totipotenciales, que pueden crecer y formar un organismo completo. Tienen capacidad para formar todos los tipos celulares y su ejemplo por excelencia es el cigoto.
  2. Pluripotenciales, capaces de formar cualquier otro tipo de célula correspondiente a los tres linajes embrionarios (endodermo, ectodermo y mesodermo). Las células madre pluripotenciales forman linajes celulares y, entre ellas, las más estudiadas son las células madre embrionarias. Hoy es posible manipular células humanas de adulto y generar células con pluripotencialidad inducida (iPS) que, según se ha comprobado, poseen el mismo potencial de crecimiento y diferenciación que las células madre embrionarias. Así lo constató Shinya Yamanaka, diseñador de esta tecnología y galardonado con el Premio Nobel por este descubrimiento. Como ventajas técnicas, las iPS no inducen rechazo inmunológico, lo que abre la posibilidad de crear fármacos específicos para un paciente determinado. Esta técnica es muy sencilla y su coste es reducido. Sin embargo, según frase de Isaac Asimov, «nunca permitas que el sentido de la moral te impida hacer lo que está bien».
  3. Multipotenciales, que solo pueden generar células de su misma capa o linaje de origen embrionario.
  4. Unipotenciales, también llamadas progenitoras, definidas como células madre con la capacidad de diferenciarse en un único tipo celular. Por ejemplo, las células madre musculares, o satélite, solo pueden diferenciarse en células musculares.

Células madre células madre Células madre y regeneración cardiovascular Logran construir piel artificial a partir de c  lulas madre del cord  n umbilical 640x330 300x155

Además de por el criterio de potencia, las células madre pueden clasificarse según su localización en el embrión o en tejidos adultos. Las adultas se encuentran en tejidos y órganos adultos y poseen la capacidad de diferenciarse para dar lugar a células adultas del tejido en el que se encuentran. Se conocen alrededor de 20 tipos distintos de células madre adultas. En la médula ósea, aunque también en sangre del cordón umbilical, en sangre periférica y en la grasa corporal, se ha encontrado otro tipo de células madre adultas, denominadas mesenquimales, que pueden diferenciarse en numerosos tipos de células de los tres derivados embrionarios (musculares, vasculares, nerviosas, hematopoyéticas, óseas, etc.). Ante esta diversidad, reflexiono sobre una cita de Albert Camus: «Un hombre sin ética es una bestia salvaje soltada a este mundo».

Células madre adultas

Albert Einstein decía: «Procure no ser un hombre con éxito, sino un hombre con valores». Este consejo ayuda a discernir lo correcto desde el punto de vista de la ética. Las células madre adultas están presentes en los tejidos del organismo posnatal y son especialmente abundantes en tejidos como el hígado, el páncreas, el músculo esquelético, la piel y la médula ósea. A través de un proceso característico de mitosis asimétrica son capaces de autorrenovarse y generar células adultas que se integran en el tejido en cuestión para llevar a cabo sus funciones específicas. Son las células más utilizadas y estudiadas hasta el momento, e incluyen diferentes tipos celulares, que se exponen a continuación.

  1. Células madre derivadas de médula ósea

La médula ósea del individuo adulto contiene numerosas poblaciones celulares. Junto con células diferenciadas como las del estroma, las células vasculares, los adipocitos, los osteoblastos y los osteoclastos se encuentran células primitivas que constituyen un grupo heterogéneo en el que se incluyen las células madre hematopoyéticas, las células progenitoras endoteliales y las células madre mesenquimales. Estos tipos presentan diferentes características morfológicas y fenotípicas que es preciso analizar. En palabras de Galileo Galilei: «Nunca me he encontrado con alguien tan ignorante de quien no pudiese aprender algo».

Las células madre derivadas de médula ósea pueden conseguirse con facilidad, expandirse in vitro y ser implantadas en el paciente mediante diferentes vías de administración. Estudios experimentales han demostrado la plasticidad de estas células, con capacidad incluso para transdiferenciarse en células maduras de tejidos de otras capas germinales.

Los primeros trabajos en animales con células madre de médula ósea demostraron que estas células contribuían a la formación de cardiomiocitos y células endoteliales en las zonas isquémicas tras un infarto agudo de miocardio. Además, aportaban mejorías de los parámetros hemodinámicos después de la inyección. Aunque, como sostenía José Ortega y Gasset, «ciencia es todo aquello sobre lo cual siempre cabe discusión». Otros grupos han observado que estas células no se diferencian en cardiomiocitos sino en células de la estirpe hematopoyética, a pesar de lo cual mejoran el remodelado y previenen la disfunción ventricular postinfarto. Por último, también se ha constatado un aumento de la perfusión miocárdica, de la densidad capilar, de la circulación colateral y de la fracción de eyección, así como una reducción de la extensión del infarto en modelos animales tras la inyección de este tipo celular.

Las células progenitoras endoteliales presentan características fenotípicas y funcionales similares a las de los angioblastos fetales. Después de un infarto agudo de miocardio, estas células anidan en la región infartada e incrementan la densidad capilar a través de mecanismos de vasculogenia y angiogenia. También reducen el depósito de colágeno y la apoptosis de cardiomiocitos, con lo que mejora la función cardíaca.

Las células madre mesenquimales constituyen una población derivada del estroma de la médula ósea (aunque también se encuentran en otros tejidos como el músculo, la piel y el tejido adiposo). Las investigaciones en animales sugieren que las células madre mesenquimales tienen la capacidad de migrar y de transdiferenciarse en cardiomiocitos y en células endoteliales tras su inyección tanto en miocardio sano como lesionado. En el miocardio sano expresan marcadores cardíacos, y en el infartado aumentan la motilidad regional y previenen el remodelado ventricular. Por último, algunos estudios han empleado células mesenquimales alogénicas sin observar datos de rechazo celular, lo que permitiría cultivar y administrar un mayor número de células que la terapia autóloga convencional. Ante esta multiplicidad debe recordarse una frase de Víctor Hugo: «Produce una inmensa tristeza pensar que la naturaleza habla mientras el género humano no escucha».

  1. Células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo

Según Aristóteles, «la inteligencia consiste no solo en el conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los conocimientos en la práctica». En este sentido, se ha identificado la existencia de una población de células localizadas en la fracción vascular del estroma del tejido adiposo susceptibles de diferenciarse en múltiples líneas celulares y con capacidad de autorrenovarse. Son células con una gran plasticidad (diferenciación miógena, neuronal y cardiomiocítica), capaces de mostrar latido espontáneo tras diferenciarse en cardiomiocitos. Su fenotipo es similar al de las células madre mesenquimales, ya que también expresan moléculas de adhesión en su superficie. Las similitudes entre estos dos tipos celulares y la posibilidad de extraer un gran volumen de tejido adiposo con un procedimiento simple de liposucción han llevado a considerar a dicho tejido como fuente alternativa de células en la práctica clínica. En definitiva, «la vida no es sino una continua sucesión de oportunidades para sobrevivir», como apuntaba Gabriel García Márquez.

  1. Células madre derivadas del cordón umbilical

Del cordón umbilical se puede aislar células madre multipotentes que poseen características embrionarias y hematopoyéticas. Estas células madre adultas se diferencian en células de la sangre y del sistema inmunológico. Son fáciles de obtener y presentan una baja inmunogenicidad, por lo que se han comenzado a utilizar en terapias para curar diversas enfermedades.

  1. Mioblastos del músculo esquelético

Son células satélites que permanecen en un estado quiescente bajo la membrana basal de las fibras musculares esqueléticas maduras. Pueden obtenerse a partir de biopsias musculares y expandirse in vitro. Estas células están programadas para diferenciarse en células de la estirpe miogénica. Se ha observado que, aún tras ser implantadas en la cicatriz de un infarto, se diferencian en miotubos y miocitos y mantienen las características y, parcialmente, la función del músculo esquelético.

  1. Células madre cardíacas residentes

La presencia de una población de células madre cardíacas residentes en el propio corazón capaces de diferenciarse en cardiomiocitos, células musculares lisas y células endoteliales que contribuyen a la regeneración miocárdica ha sugerido la posibilidad de que estas células, poseedoras de la característica de la clonogenicidad, puedan ser utilizadas para reparar el tejido cardíaco. Ahora bien, como afirmaba Adam Smith, «si abordas una situación como asunto de vida o muerte, morirás muchas veces».

Se ha demostrado que, tras un infarto de miocardio, se produce un aumento del número de células madre cardíacas en el miocardio. En la fase crónica, dicho número se reduce y las células que restan tienen menor capacidad regenerativa. No obstante, como decía Miguel de Unamuno, «la verdadera ciencia enseña, por encima de todo, a dudar y a ser ignorante».

Frente a otros abordajes, en los que se han empleado células madre obtenidas de médula ósea, está más indicado emplear células madre cardíacas, dado su perfil similar al tejido que tienen que regenerar. Sin embargo, si se aplican de forma inmediata al episodio cardíaco, la inflamación mata a las células regeneradoras trasfundidas, y si la aplicación es demasiado tardía, la cicatriz ya se habrá consolidado. Existe una ventana de tiempo para la intervención, comprendida entre el quinto y el décimo día posterior al infarto. En este período, aunque se hayan destruido las células musculares, «aún se preserva la estructura extracelular que da soporte a las células». Por ello, las células madre son capaces de regenerar el corazón, reducir la cicatriz y prevenir una futura insuficiencia cardíaca. Los investigadores han recurrido a células obtenidas de donantes, que pueden ser almacenadas y estar, así, disponibles en este momento idóneo (5-10 días después del infarto). La ventana señalada es la más útil para inyectar las células a través de la red vascular, de forma que colonicen la zona afectada, impulsen la producción de nuevo tejido y mejoren la función cardíaca.

Las células de donantes se obtienen de tejido cardíaco desechado de intervenciones quirúrgicas, como cirugías vasculares, y se expanden en laboratorio hasta alcanzar la dosis necesaria de 35 millones de células por paciente. Las dosis son bioequivalentes, es decir, cada vial contiene la misma calidad y número de células madre. En esta técnica se cumple el aserto de Jules de Gaultier: «En el punto donde se detiene la ciencia, empieza la imaginación».

Células madre embrionarias

Estas células se originan en las primeras etapas del desarrollo embrionario (en concreto, durante la formación del blastocisto, al final de la primera semana tras la fecundación), se replican de forma indefinida in vitro y son pluripotenciales. Es decir, tienen capacidad para generar cualquier célula adulta diferenciada del organismo humano que derive de una de las tres capas germinales embrionarias: ectodermo, mesodermo y endodermo.

En estudios experimentales se han obtenido cardiomiocitos a partir de células madre embrionarias con las mismas propiedades estructurales y funcionales que los cardiomiocitos de la propia víscera cardíaca. Incluso se ha demostrado su integración electromecánica con los cardiomiocitos residentes. Tras su trasplante en el miocardio infartado se ha observado su anidamiento en la arquitectura miocárdica y una mejoría de la función ventricular en varios modelos en roedores. Además de producir nuevos cardiomiocitos, han demostrado capacidad para generar nuevos vasos sanguíneos, para diferenciarse en células endoteliales y musculares lisas.

A pesar de la ingente cantidad de información existente acerca de su aislamiento, diferenciación y aplicabilidad clínica en modelos animales, existen varios problemas que han limitado su empleo en ensayos clínicos en la mayoría de los países. Los inconvenientes están relacionados con cuestiones éticas y legales, la necesidad de inmunosupresión si se utilizan células alogénicas y la capacidad oncogénica de estas células (formación de teratomas). Ahora bien, como afirmaba Sófocles, «quien no hay sufrido lo que yo, que no me dé consejos».

Células madre del líquido amniótico

Las células madre de líquido amniótico se expanden fácilmente en cultivo, mantienen la estabilidad genética y se pueden inducir para su diferenciación también en células hematopoyéticas. Por ello, representan una nueva fuente biológica que podría tener múltiples aplicaciones en bioingeniería de tejidos y terapia celular.

Métodos de obtención de células madre

Las células madre embrionarias y algunas células madre adultas pueden aislarse desde su localización original en embriones o tejidos y mantenerse en condiciones especiales de cultivo de manera más o menos indefinida. En palabras de Jean-Jacques Rousseau: «El hombre que más ha vivido no es aquel que más años ha cumplido, sino el que más ha experimentado la vida».

¿Cuál es su mecanismo de acción?

Según Julio Verne, «la ciencia se compone de errores, que a su vez son los pasos hacia la verdad». Las células madre de médula ósea, tanto hematopoyéticas como mesenquimales, ofrecen un ejemplo representativo de esta plasticidad. Poseen la capacidad de originar un amplio rango de tipos celulares de diferentes órganos, como músculo esquelético, hepatocitos, células endoteliales, células de Purkinje y músculo cardíaco. Por otro lado, el corazón adulto, que desde siempre se ha considerado un órgano estático con una población de miocitos fija e irreemplazable a lo largo de la vida del individuo, ha revelado poseer un potencial regenerativo.

¿Cómo administrarlas?

Parafraseando a Isaac Asimov «un sutil pensamiento erróneo puede dar lugar a una indagación fructífera que revela verdades de gran valor». El objetivo de cualquier estrategia de liberación es implantar las células en el tejido diana en un número y unas condiciones que aseguren la mayor retención y viabilidad posibles. Por ello, el método ideal de administración de células madre debería cumplir una serie de requisitos:

  • Seguridad: cualquier método de administración celular debe haber demostrado una baja tasa de complicaciones relacionadas con el procedimiento.
  • Factibilidad: la tecnología de implante debe ser fácilmente comprensible y técnicamente asequible.
  • Utilidad clínica: la metodología ha de poder aplicarse en un amplio espectro de escenarios clínicos.
  • Precisión: las células madre administradas se comportan de diferente manera de acuerdo con las diversas señales locales y el lugar de implantación, de modo que la precisión en el implante puede modular los resultados del mismo.
  • Anidamiento: además de las señales locales, el estado del medio extracelular y sistémico influye en las tasas de anidamiento celular. El medio local es determinante en la supervivencia a corto plazo de las células, así como en su adhesión, transmigración e invasión tisular.

Se han utilizado diversas estrategias de administración celular, que se pueden dividir en dos grandes grupos: abordaje vascular e inyección directa. Recordemos ahora una reflexión de Bertrand Russell: «La ciencia es lo que sabes, la filosofía es lo que no sabes».

Cardiopatía isquémica crónica

La cardiopatía isquémica crónica constituye uno de los escenarios clínicos más atractivos en terapia celular. El tipo celular más idóneo sería aquel con capacidad principalmente angiógena (por ejemplo, células madre procedentes de médula ósea o tejido graso). Por el contrario, en los pacientes cuyo problema principal es un defecto en la contractilidad con predominio de la escara con respecto a la isquemia (por ejemplo, pacientes con grandes infartos sin viabilidad miocárdica), las células que se utilizarán deben tener principalmente capacidad miogénica (por ejemplo, los mioblastos). En general, la vía de administración celular en ambos tipos de pacientes ha sido la inyección transepicárdica o transmiocárdica. Como decía Baltasar Gracián, «ciencia sin seso, locura doble».

Corazón células madre Células madre y regeneración cardiovascular IMG 1792 220x300

Técnicas de abordaje vascular

Consisten en la inyección directa de células por vía venosa o arterial, o en su movilización por métodos farmacológicos con la intención de que atraviesen la barrera vascular y aniden en el miocardio. Aunque menos cruentas que la inyección intramiocárdica, las técnicas de abordaje vascular tienen algunas limitaciones, como la imposibilidad de utilizar células de gran tamaño (mioblastos) y el escaso porcentaje de anidamiento conseguido.

a) Infusión intracoronaria

Consiste en la inyección selectiva de células en una arteria coronaria a través de un catéter-balón, que se mantiene inflado en intervalos para reducir el flujo sanguíneo y permitir una mayor migración celular hacia el tejido diana. En diversos estudios en humanos se ha demostrado que la infusión intracoronaria es una técnica segura y eficaz.

b) Movilización de progenitores celulares al torrente sanguíneo

Durante la fase aguda de un infarto de miocardio se produce un aumento en los niveles plasmáticos de diferentes factores de crecimiento y diferenciación de precursores hematopoyéticos. Entre estos, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se ha utilizado en ensayos humanos, tanto en infarto agudo como en cardiopatía isquémica crónica. Este modo de administración presenta la ventaja de que es poco invasivo. Recordemos lo que decía Aristóteles: «El fin de la ciencia especulativa es la verdad, y el fin de la ciencia práctica es la acción».

Seguridad clínica

En el mundo están en marcha más de 3.000 ensayos clínicos con células madre. En la actualidad se dispone de evidencias científicas sobre su potencial reparador, así como de la seguridad de su uso. Se emplean células del propio organismo para tratar (tratamiento autólogo), lo que evita problemas de histocompatibilidad. Incluso el difícil campo de las enfermedades neurales se plantea como abordable. Con células de médula ósea se reparan lesiones medulares en animales, y también se han realizado ensayos en humanos. Las células adultas también se pueden reprogramar para convertirse en pluripotenciales. Como decía Anatole France, «la moral descansa naturalmente en el sentimiento».

El corazón, al igual que otros órganos, contiene su propia reserva de células madre. Sin embargo, todavía existen controversias al respecto, dado que se alertó sobre posibles efectos adversos como incremento de la reestenosis, aceleración de la aterosclerosis o inestabilidad eléctrica. Las posibilidades de recuperación del tejido dañado tras el infarto de miocardio con un tratamiento que potencia la regeneración a través de la movilización en la zona afectada de células madre adultas hematopoyéticas, es decir, procedentes de la médula ósea, es ya una realidad. La movilización de células madre adultas mediante la administración de un factor que las desplaza resulta eficaz en la regeneración del músculo que deja de funcionar tras un infarto. Siempre existe una reserva de células que tienden a regenerarse en caso de infarto, aunque las del tejido del corazón se recuperan con mayor dificultad. En consecuencia, aún resta por recorrer camino desde la realidad en investigación a la aplicación clínica. De acuerdo con Kant, «todos somos iguales ante el deber moral».

Reprogramación de células somáticas

Además de la expansión de células madre obtenidas del organismo se han desarrollado técnicas para reprogramar células somáticas y convertirlas en células madre pluripotentes. Este método se ha utilizado con éxito para la técnica denominada clonación terapéutica.

Clonación terapéutica

Según decía Sócrates «la buena conciencia es la mejor almohada para dormir». La clonación terapéutica o andropática consiste en clonar tejidos y órganos para su trasplante al paciente donante con el fin de curar múltiples enfermedades. La legislación internacional permite la clonación de determinados tejidos animales y humanos para investigación médica. Este tipo de clonación consiste en fusionar el núcleo de una célula adulta (madre o diferenciada) y un ovocito enucleado, al que se ha extraído el núcleo, para crear un embrión con el que trabajar.

A partir de dicho embrión se pueden aislar células madre embrionarias compatibles con el futuro receptor del tejido. Las células madre se aíslan de la masa celular interna del embrión clonado una vez alcanzado el estado de blastocisto. Estas células madre poseen la misma dotación genética que el paciente del que se tomó la célula adulta y, por tanto, reproducen su misma dotación antigénica, la estructura de proteínas superficial de la célula. Se evita así una posible reacción de rechazo al trasplante. Como decía Cicerón, «fuerte es el peso de la propia conciencia».

Terapia celular

Según Eugenio d’Ors, «una síntesis vale por diez análisis». La terapia celular se perfila como una de las técnicas más prometedoras del futuro arsenal médico para la reparación de tejidos destruidos o dañados. Las aproximaciones terapéuticas son varias y comprenden el uso de progenitores autólogos o heterólogos, de células madre adultas o embrionarias, de factores tróficos o bombas celulares que los produzcan para movilizar las células madre residentes o favorecer su proliferación y diferenciación, de manipulaciones genéticas para inducir efectos específicos.

La actividad investigadora es particularmente intensa en las enfermedades a las que puede dirigirse la terapia celular, como diabetes, enfermedades neurodegenerativas como las de Parkinson y Alzheimer, esclerosis múltiple, lesiones cardiovasculares como infarto de miocardio, ictus o isquemia vascular periférica, lesiones musculoesqueléticas, de la córnea, articulares u óseas, entre otras. Esta aparente variedad no oculta el hecho de que, aun con las peculiaridades de cada caso, los principios subyacentes de la terapia celular son comunes, por lo que es muy ventajoso abordar su investigación, desarrollo e implementación clínica de forma conjunta. Para concluir, valga un aforismo de Marcel Proust: «Solo se ama lo que no se posee totalmente».

Dr. Manuel de la Peña MD, PhD

Call Now Button