La primera semana de junio, se ha celebrado en España el Día Nacional del Donante de Órganos y Tejidos, organizado por la Unión de Trasplantados de Órganos Sólidos, con la colaboración de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), siendo el lema de este año “Todos tenemos un gen donante. ¡Actívalo!”.
El objetivo de este día es, además de agradecer a los donantes y a sus familiares, por el altruismo de la donación y su enorme generosidad, fomentar la sensibilización de la sociedad sobre la necesidad de la donación de órganos, para poder salvar las vidas de aquellos pacientes en lista de espera para trasplante.
Pero incluso en España, país del mundo con mayor tasa de donación de órganos por millón de habitantes, que duplica la tasa de donación de la Unión Europea (18,4 por millón de habitantes). En el 2021 solo se efectuaron 4.781 trasplantes de órganos, gracias a las 1.905 personas que donaron sus órganos tras fallecer y a las 324 personas que donaron un riñón o parte de su hígado en vida, para que una persona pudiera seguir viva gracias a poder realizar un trasplante. En total, se realizaron 2.950 trasplantes renales, 1.078 hepáticos, 362 pulmonares, 302 cardíacos, 82 de páncreas y 7 intestinales, gracias a 2.229 donantes (40,2 por millón de habitantes). No obstante, a pesar de ser España el país con mas donantes por millón de población, todavía persiste un importante número de pacientes en lista de espera, pendientes de un órgano donante, muriendo muchos de ellos sin poder llegar a recibir el órgano esperado. A 31 de diciembre de 2021, de acuerdo con los datos de la ONT, la lista de espera se situó en 4.762 pacientes, una cifra similar a la registrada en 2020 con 4.794 pacientes.
A pesar del gran desarrollo de los trasplantes, con la gran supervivencia acumulada, siendo en muchas ocasiones, la única opción de tratamiento disponible para mejorar o salvar la vida de pacientes con insuficiencia orgánica terminal, la demanda de este tipo de procedimientos ha crecido de manera imparable creándose una desproporción entre la oferta de órganos disponibles y la demanda. Esto ha originado que la escasez de órganos donantes, sea hoy en día, el principal problema y auténtico “cuello de botella” dentro del campo de los trasplantes, siendo muchos los pacientes, un 10% en nuestro país, que fallecen en las listas de espera para trasplante, sin haber podido beneficiarse de un órgano donante.
Por todo ello, además de seguir potenciando las donaciones y “activar el gen donante”, es necesario hacer algo más y reclamar a los organismos oficiales y a las autoridades competentes del Gobierno de España, a que incentiven y fomenten la exploración de otras vías adicionales a los aloinjertos humanos, como son los trasplantes de órganos entre especies distintas, los xenotrasplantes. Hay que pensar en medidas más eficaces a medio y largo plazo para incrementar el número de órganos donantes, mediante la investigación de nuevas alternativas paralelas, estimulando y financiando la Investigación y Medicina Traslacional en el campo de los xenotrasplantes de órganos de cerdo a humano.
Afortunadamente en poco tiempo, hemos podido señalar dos hitos importantes en este campo. El primero, por orden cronológico, es el hecho del éxito, a nivel funcional de los riñones de cerdo genéticamente modificados implantados y que siguieron funcionando durante más de dos días después de ser conectados a la circulación sanguínea en tres humanos con muerte cerebral. Dos de los casos fueron realizados en la Universidad de Nueva York (NYU) y uno en Birmingham, en la Universidad de Alabama. Los trasplantes de la NYU demostraron que los riñones de cerdo pueden mantener una apariencia externa normal y continuar produciendo orina durante al menos unos días, sin efectos adversos importantes en la fisiología de los receptores. El otro gran hito, fue sin lugar a dudas el trasplante de corazón de cerdo a un ser humano realizado en la Universidad de Maryland, logrando mantener al receptor con vida durante dos meses con el órgano funcionante.
En las Ciencias de la Salud hay tres tipos de investigaciones: la investigación básica, encaminada a generar conocimiento sobre los mecanismos de la enfermedad, la investigación clínica, realizada mediante ensayos clínicos en pacientes, para probar nuevos tratamientos o métodos diagnósticos, y la investigación traslacional, que es la que finalmente posibilita la transición de la investigación básica en aplicaciones clínicas reales, “from bench to bed-side”, llevando de ese modo la ciencia desde el laboratorio a la cama del paciente. Dentro de esta última podemos encuadrar los xenotrasplantes, que pueden llegar a ser una solución para resolver la escasez de órganos donantes, creando una fuente de suministro ilimitado de órganos fácilmente disponibles para poder realizar los trasplantes.
Hay que seguir investigando para eliminar el mayor problema existente al realizar un trasplante de órganos entre especies distintas como es el rechazo. En primer lugar, el rechazo hiperagudo fulminante, con edema intersticial, trombosis difusa, hemorragia y necrosis celular, seguido de un rechazo a medio y a largo plazo, tanto vascular como celular, con depósitos de xenoanticuerpos y fibrina a nivel del endotelio vascular con agregación plaquetaria e infiltrados de células polimorfonucleares, monocitos y células natural killer (NK). Cuando se trasplanta un órgano porcino en un humano, se produce una respuesta inmune inmediata (rechazo hiperagudo), debido a la unión de los anticuerpos anti-porcinos preformados a las celulas endoteliales del injerto. Estos anticuerpos, se unen a la galactosa–a1,3-galactosa (Gal), expresado en el endotelio vascular porcino, y se inicia una respuesta mediada por el complemento con lesión del endotelio, con posterior disfunción del injerto y rechazo. Posterior a este rechazo hiperagudo, este deposito de anticuerpos y complemento activa el endotelio y hay infiltración de células polimorfonucleares, macrofagos, y células “Natural Killer” (NK), que, si la terapia inmunosupresora es inadecuada, acaban destruyendo el órgano donante.
En los trasplantes de órganos de cerdo previamente citados, esta eliminación del rechazo inicial y a corto plazo se logró mediante terapia génica, con diez cambios genéticos, mediante la clonación por transferencia nuclear y utilizando la tecnología de recombinación homóloga, logrando la inactivación de tres genes de enzimas que permiten que las células de cerdo sinteticen ciertos azucares, como el gen galactosil transferasa alfa 1,3, (gen GTKO), encargado de producir la enzima clave en la biosíntesis de xenoantígenos, que añade una glucosa a la superficie de las células porcinas. Además, se añadieron seis genes humanos: dos genes antiinflamatorios, dos genes que mejoran la coagulación sanguínea y previenen el daño de los vasos sanguíneos, y otros dos genes que regulan proteínas que ayudan a reducir la respuesta de los anticuerpos. Y se eliminó el gen de un receptor de la hormona del crecimiento para regular el crecimiento del órgano de cerdo implantado.
Hay que seguir investigando con los trasplantes de órganos de cerdo que presentan ventajas sobre los órganos donantes empleados en la década de los 90, en los primeros xenotrasplantes de riñón, corazón e hígado, realizados con primates no humanos, chimpancés y babuinos como animales donantes. Se ha visto que, aunque cuanto mayor es la distancia que separa a dos especies en la escala filogenética, mayor es la probabilidad de que existan anticuerpos preformados, y por lo tanto mayor probabilidad de que exista rechazo hiperagudo, la ventaja que tienen los xenotrasplantes de cerdo sobre los de primate no humano (chimpancé o babuino), es la de poder contar con una fuente animal fácilmente disponible, fácil de criar en cautividad, sin posibilidad de transmisión de infecciones (zoonosis), con un potencial de reproducción muy bueno a diferencia de los babuinos, con mayor número de crías por camada, con un crecimiento más rápido que el de los primates, y con unos costes de mantenimiento bajos, para poder conseguir en principio, un suministro ilimitado de órganos donantes. Además, comparativamente el cerdo sobre el primate, al ser utilizado habitualmente como fuente de comida por los humanos, a nivel ético tiene mayor opción de aceptación como fuente de órganos alternativa que el primate, estando aceptado además su potencial empleo como donante en las principales religiones, como la budista, hinduista, católica y musulmana.
Otra ventaja del cerdo a nivel inmunológico y genético, es que se han realizado grandes avances a nivel de investigación en los últimos 30 años, logrando mediante la técnica CRISPR-Cas9, la eliminación de los potenciales retrovirus endógenos que pudieran causar infecciones contagiosas en humanos, logrando la inhibición de la citotoxicidad de las células endoteliales mediada por el complemento, factor primordial para la prevención del rechazo hiperagudo del xenoinjerto, con la producción de cerdos transgénicos con el factor de aceleración de decaimiento del complemento (CD55 o hDAF).
A pesar de que España es uno de los países denominados desarrollados que menos ha incrementado su inversión en ciencia a lo largo de los años, con unas cifras de porcentaje del Producto Interior Bruto (PIB) dedicado a I+D desfavorables, destinando en 1996 el 0,789 % del PIB a investigación y desarrollo, y llegando tan solo en el 2020 al 1,41%, bastante lejos de la media mundial y a más de tres puntos por debajo del país que más recursos destina a este apartado, debemos de apostar a nivel país en proyectos de investigación colectivos competitivos a nivel internacional.
A nivel mundial, varios grupos ya han solicitado la aprobación regulatoria a la FDA (La Administración de Alimentos y Medicamentos de USA), para ensayos clínicos de xenotrasplante de riñón y corazón, utilizando tanto un régimen experimental de aplicación de medicamentos, como de viabilidad de órganos de cerdo modificados genéticamente, siempre que los investigadores proporcionen una justificación científica para ambos. Para ello la FDA y otras agencias reguladoras nacionales exigen que cualquier órgano de cerdo que se use clínicamente, provenga de un animal donante proveniente de una camada que esté certificada libre de organismos bacterianos, virales y protozoarios patógenos conocidos, criada en una instalación zoonóticamente aislada, y aplicado en ensayos éticos, en los que el xenotrasplante sea una alternativa única y razonable, a pesar de las perspectivas inciertas, y previo un consentimiento informado del paciente sometido a tal ensayo.
Solucionadas las barreras, la biológica (similitud anatómica y fisiológica); la infecciosa por retrovirus; la inmunológica, tanto de la respuesta inmune innata (rechazo hiperagudo y rechazo agudo humoral), como la barrera de la respuesta inmune adaptativa, los xenotrasplantes de órganos de cerdo, en un horizonte a corto plazo (2-3 años) tienen un futuro prometedor como fuente válida de riñones y corazones donantes para poder ser utilizados, bien como alternativa a la asistencia funcional (diálisis, asistencia circulatoria) como puente al trasplante, o como xenotrasplante directo y terapia definitiva, como en el reciente caso realizado en Maryland, utilizando como donante un corazón de cerdo genéticamente modificado.
Dr. Javier Cabo Salvador
Doctor en Medicina y Cirugía Cardiovascular. Catedrático en Ingeniería Biomédica, Investigación Biomédica y Gestión Sanitaria.
